近年来，抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗（安维汀）在转移性结直肠癌（mCRC）领域发表了较多的临床研究成果，2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上刚刚公布的TML（ML18147）和DREAM研究对贝伐珠单抗的应用模式产生了一定影响，而同期公布的汇总分析则反映了贝伐珠单抗在CRC治疗中的价值。谨以本文与同道共析这些新数据为我们带来的启示。
TML（ML18147）研究跨一二线使用贝伐珠单抗可获益
贝伐珠单抗的靶点——血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤病程中早期启动且持续作用的促血管生成因子。临床前研究已发现，持续抑制VEGF可引起并维持肿瘤退缩。近年来非随机观察性研究BRiTE和ARIES中，部分一线贝伐珠单抗治疗的mCRC患者在疾病进展后，二线继续接受贝伐珠单抗治疗（即跨线治疗）的中位总生存期（OS）与疾病进展后停用贝伐珠单抗治疗者相比有显著延长。这提示我们，一线贝伐珠单抗治疗后，二线继续使用仍可能使患者获益。
多中心随机对照TML研究即为检验上述设想而设计，共纳入820例贝伐珠单抗联合一线化疗后首次发生疾病进展的mCRC患者，随机分组接受二线化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗，首要观察终点为OS。患者各项基线特征、一二线治疗方案、疾病转移状况等因素在两组间均衡良好。
该研究在本届ASCO年会上公布的结果显示：与仅在一线贝伐珠单抗治疗的对照组相比，贝伐珠单抗跨线治疗组患者的中位OS延长1.4个月（自首次疾病进展后随机分组起算11.2个月对9.8个月，P=0.0062，图1），死亡风险显著降低19%。值得注意的是，两组接受各种后续（三线及以上）治疗的患者比例基本一致，因此认为研究组的生存优势由贝伐珠单抗跨线治疗本身所带来，而并非由后续治疗的不平衡所引起。亚组分析显示，无论年龄、体能状态（PS）评分、一线无进展生存期（PFS）、一线化疗方案及转移状况如何，患者的获益一致（图2）。次要终点分析同样显示了贝伐珠单抗跨线治疗的优势：研究组较对照组PFS显著延长1.6个月（自随机分组起算5.7个月对4.1个月，P<0.0001），疾病进展风险下降32%。在可评估肿瘤缓解疗效的患者中，研究组的疾病控制率显著占优（68%对54%，P<0.0001）。
图1 贝伐珠单抗跨线治疗可使mcrc患者os获益
图2 贝伐珠单抗跨线治疗的获益趋势在各亚组间基本一致
安全性方面，贝伐珠单抗治疗延缓疾病进展使二线治疗期延长（研究组平均4.2个月，对照组3.2个月），因而化疗药物总剂量较高。但是研究组的3级及以上不良反应发生率与对照组仍相似（64%对58%），导致化疗中止的不良反应发生率也相近（13%对9%）。各项与化疗相关的3级及以上不良反应在两组间发生率基本一致，印证了贝伐珠单抗不增加mCRC患者化疗不良反应的既往数据。与贝伐珠单抗相关的不良反应中，研究组除高血压和出血的3级以上的不良反应发生率较高（分别为12%和26%，对照组分别为7%和9%）以外，其他各项已知不良反应在两组间发生率相当；研究组仅2%的患者因不良反应中止贝伐珠单抗治疗，反应贝伐珠单抗跨线治疗的安全性较好。
TML研究带来多重启示：首先，该研究率先在随机对照设计下证实了贝伐珠单抗跨线治疗可为mCRC患者带来确切的OS和PFS获益，从而为贝伐珠单抗一线治疗者提供了新的安全、有效的二线治疗模式，这在贝伐珠单***益广泛地用于mCRC一线治疗的背景下尤其重要；其次，研究中贝伐珠单抗跨线治疗对死亡和疾病风险的降幅分别达19%和32%，与既往E3200研究中贝伐珠单抗仅二线应用的获益幅度（死亡及进展风险分别降低25%和39%）相差不大，提示跨线治疗的获益并未因为一线治疗应用过贝伐珠单抗而减少，也侧面印证了持续抑制VEGF可带来更大的生存益处；再次，本研究中贝伐珠单抗跨线治疗的优势主要体现在肿瘤长期保持稳定而不是短期缓解率的提高，提示临床上应以长期生存，而不是影像学缓解作为评判贝伐珠单抗跨线治疗获益的标准。
DREAM研究指引mCRC双重靶向治疗方向
表皮生长因子与VEGF介导的信号传导通路存在广泛的交互作用，以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的单克隆抗体也已被证实对KRAS野生型mCRC患者有效，众多学者均尝试以VEGF和EGFR为靶点对mCRC患者进行双重靶向治疗。
小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼通过抑制EGFR细胞内信号传导发挥抗肿瘤作用，目前已在肺癌领域取得了巨大成功。临床前研究中，厄洛替尼与贝伐珠单抗显示出抑制肿瘤生长的协同作用。
Ⅲ期多中心随机对照研究DREAM旨在检验厄洛替尼联合贝伐珠单抗+一线化疗的有效性及安全性。研究者将700例接受贝伐珠单抗联合一线化疗后疾病未进展的446例mCRC患者随机分组，给以贝伐珠单抗联合或不联合厄洛替尼行维持治疗直至疾病进展。本届ASCO年会公布最终数据显示：在贝伐珠单抗基础上联合厄洛替尼可进一步显著延长患者PFS近1.2个月（自完成化疗随机分组起算5.75个月对4.57个月，P=0.005，图3）。不良反应方面，联合厄洛替尼组腹泻和皮疹发生率有所增加，但该组中贝伐珠单抗的治疗周期数与剂量强度未受影响。
图3 mcrc一线治疗在贝伐珠单抗基础上联合厄洛替尼可进一步显著延长pfs
dream研究的结果提出了双重靶向治疗的研究方向，未来有可能形成新的mcrc治疗模式，其os和kras分层疗效数据值得进一步关注。
汇总分析彰显贝伐珠单抗标准地位
DREAM研究的结果提出了双重靶向治疗的研究方向，未来有可能形成新的mCRC治疗模式，其OS和KRAS分层疗效数据值得进一步关注。
汇总分析彰显贝伐珠单抗标准地位
贝伐珠单抗在mCRC一二线治疗领域的众多研究结果奠定了其标准治疗的地位，并已被荟萃研究所证实。然而，荟萃分析一般仅纳入期刊发表的研究结果，数具有一定滞后性，也限制了亚组分析的全面性。
本届ASCO年会上，一项汇总分析纳入使用贝伐珠单抗的7项随机对照研究（一线治疗研究AVF2107g/2192/0780、ARTIST、NO16966和AGITG MAX，及二线治疗研究E3200），患者总数超过3700例。
结果显示，贝伐珠单抗对mCRC患者死亡和疾病进展风险的降幅分别可达20%和43%，由此显著延长患者中位OS和PFS分别达2.6个月（图4）和2.4个月，获益趋势在各研究间可重复。亚组分析进一步表明，无论联合单药或是双药、基于伊立替康或奥沙利铂的化疗方案，无论患者的KRAS状态如何，贝伐珠单抗均可带来显著的PFS优势。安全性方面，贝伐珠单抗各类3级以上不良反应发生率均低于10%。
图4 汇总研究证实贝伐珠单抗可带来显著生存获益
该项汇总分析更加全面地反映了贝伐珠单抗可安全地为特征广泛的患者带来确切的益处。
■小结
综上所述，贝伐珠单抗不仅在mCRC一二线治疗中确立了标准地位，本届ASCO年会公布的TML（ML18147）研究更有望为贝伐珠单抗开辟全新的跨线治疗模式，DREAM研究的双重靶向治疗模式也可能成为mCRC治疗研究的新热点。
